En el año 1852 Rosas fue derrotado en la batalla de Caseros por el Ejército Grande, una alianza entre las provincias de Entre Ríos y Corrientes, las tropas coloradas de Uruguay y otras de Brasil. La alianza fue encabezada por el federal antirrosista Justo José de Urquiza, gobernador de Entre Ríos, quien asumió la presidencia provisional.
Este período duró hasta la sanción de una Constitución en el año 1853, la cual adoptó un régimen federal; pero esta fue rechazada por parte de la provincia de Buenos Aires, que se separó de la Confederación Argentina, debido a lo cual esta debió establecer su capital en la ciudad de Paraná. En 1859, la Confederación derrotó a Buenos Aires en la Batalla de Cepeda, pero sin lograr la reunificación del país. En la batalla de Pavón (1861), las provincias confederadas se rindieron ante las tropas porteñas al mando de Bartolomé Mitre, tras lo cual se puso fin a la existencia de dos estados separados y Mitre asumió la presidencia de la nación unificada.
En 1865 Argentina se vio involucrada en la Guerra de la Triple Alianza con el Paraguay, al ocupar este país la ciudad de Corrientes, después de que Mitre negara el paso de tropas paraguayas por territorio argentino en dirección a Brasil y Uruguay. Como consecuencia de estas acciones, se firmó el Tratado de la Triple Alianza entre Argentina, Uruguay y el Imperio de Brasil. Fue un conflicto impopular en Argentina y las tropas que se enviaron fueron escasas. Paraguay resultaría finalmente derrotado en 1870, muriendo una gran parte de su población masculina. Para Argentina, el final de la contienda significó territorialmente la consolidación de los límites en el noreste, ya que se fijó la frontera en los ríos Pilcomayo, Paraguay y Paraná, y se aceptó someter a arbitraje el área al norte del río Pilcomayo hasta el río Verde.